Robert Downey Jr återupplever sin roll som världens mest kända detektiv, Sherlock Holmes och Jude Law återvänder som hans formidabla kollega Dr Watson i Sherlock Holmes: A Game of Shadows. Sherlock Holmes har alltid varit den smartaste mannen i rummet… tills nu. Det finns en nytt kriminellt geni – Professor Moriarty (Jared Harris) är inte bara att Holmes intellektuella like, men hans förmåga till ondska tillsammans med en fullständig avsaknad av samvete kan faktiskt ge honom ett övertag över den kända detektiven.

När kronprinsen av Österrike hittas död pekar bevisen som tolkas av Inspector Lestrade (Eddie Marsan) till självmord. Men Sherlock Holmes kommer fram till att prinsen har utsatts för mord, ett mord som bara är en bit av en större och mycket mer illavarslande plan, ritad av en professor Moriarty. Med en blandning av nytta med nöje leder Holmes ledtrådar till en underjordisk herrklubb där han och hans bror Mycroft Holmes (Stephen Fry) håller svensexan för Dr Watson på hans sista natt i ungkarlslivet.

Det är där Holmes möter Sim (Noomi Rapace) en zigenare spåkvinnan som ser mer än hon tror och vars ovetande inblandning i prinsens mord gör henne till mördarens nästa mål.