Megamind är den mest lysande superskurken som världen någonsin har skådat och den minst framgångsrika. Under årens lopp har han försökt att erövra Metro City på alla möjliga sätt. Varje försök har slutat i ett kolossalt misslyckande tack vare superhjälten som kallas ”Metro Man” en till synes oövervinnelig hjälte tills dagen Megamind faktiskt dödar honom mitt uppe i en av hans klantiga onda planer.

Plötsligt har Megamind inget syfte, en superskurk utan en superhjälte. Megamind beslutar att den enda vägen ut ur hans toma existens är att skapa en ny hjälte en ny motståndare som kallas ”Titan” som lovar att bli större, bättre och starkare än Metro Man någonsin var. Ganska snabbt börjar Titan tycka det är mycket roligare att vara en skurk än en bra kille. Nu måste Megamind besluta om han kan besegra sin egen djävulska skapelsen? Kan den onda Megamind bli hjälte i sin egen historia?