Robert Neville (Will Smith) är en lysande vetenskapsman, men inte ens han kunde förutspå det fruktansvärda virus som var omöjlig att stoppa, obotlig? Och konstgjord. På något sätt är han immun vilket gör Neville till den sista överlevande människan i det som är kvar av New York, kanske världen. Men han är inte ensam. Han är omgiven av ”de infekterade”. Offer för pesten som har muterat vanliga människor till köttätande varelser som bara kan existera i mörker och som kommer att sluka eller infektera alla i deras väg. I över tre år har Neville lärt sig leta mat och förnödenheter och sända radiomeddelanden, desperat att hitta någon annan överlevande som kan vara där ute. Hela tiden lurar de infekterade i skuggorna och ser Nevilles varje rörelse och väntar på honom att göra ett ödesdigert misstag.